Субстанція P: роль у передачі болю та стресових реакціях
Автор: Український психологічний ХАБ · Опубліковано: 11 жовтня 2026 · Редакційна політика
Субстанція P — це нейропептид родини тахікінінів, який бере участь у передаванні й регуляції больових сигналів, нейрогенному запаленні, роботі вегетативних та нейроімунних шляхів і реакціях нервової системи на стрес. Її найважливіша сигнальна мішень — нейрокініновий рецептор першого типу NK1 (NK1R). Субстанція P виробляється в різних нервових клітинах і діє як локальна сигнальна молекула, властивості якої визначаються місцем вивільнення, типом клітини, станом тканини та взаємодією з іншими медіаторами. Це узагальнення підтверджує масштабний огляд Steinhoff та співавторів у Physiological Reviews.
Центральна особливість субстанції P полягає в тому, що її фундаментальна участь у ноцицепції встановлена набагато краще, ніж можливість полегшувати клінічний біль шляхом блокування NK1. Експерименти з нервовими волокнами, рецепторами та тваринами описують переконливі механізми; результати випробувань антагоністів NK1 у людей виявилися значно складнішими. Hill (2000) спеціально проаналізував цю розбіжність, а Steinhoff та співавтори (2014) узагальнили її клінічне значення.
Що таке субстанція P і до якого класу молекул вона належить
Назва «субстанція P» походить з історії дослідження біологічно активного компонента тканинних екстрактів. У сучасній біохімії це конкретний пептид із 11 амінокислотних залишків, англійське позначення — substance P, скорочення — SP. Він належить до тахікінінів, родини споріднених сигнальних пептидів, до якої входять також нейрокінін A і нейрокінін B. Спільна молекулярна будова тахікінінів пояснює перехресну взаємодію з нейрокініновими рецепторами, але кожен пептид має власний профіль зв'язування і фізіологічні функції. Schank і Heilig (2017) та Steinhoff та співавтори (2014) детально описують цю родину.
У нервовій системі субстанція P може діяти як нейропептидний медіатор і нейромодулятор. Термін «нейромедіатор» описує речовину, яку нейрон вивільняє для передачі сигналу; «нейромодулятор» підкреслює зміну збудливості клітин і роботи мережі, яка може бути тривалішою та ширшою за швидку синаптичну передачу. Назва «нейропептид» указує на молекулярний клас, а не на окрему фізіологічну функцію. В одних системах SP вивільняється біля синапсу, в інших — впливає на тканинне середовище або сусідні клітини. Її присутність у крові чи поза нервовою системою сама собою не робить її універсальним ендокринним гормоном. Огляд тахікінінів розглядає нейрональні, імунні та тканинні дії як пов'язані рівні регуляції.
Для коректного розуміння нейрохімії корисно відрізняти субстанцію P від інших класів сигнальних речовин. Глутамат забезпечує переважну швидку збуджувальну передачу в центральній нервовій системі; ГАМК — головну швидку гальмівну передачу; ендорфіни належать до ендогенних опіоїдних пептидів. Гормони, нейростероїди, метаболіти, нейротрофічні фактори та вимірювані біомаркери визначаються за різними критеріями: хімічною будовою, способом секреції, функцією або використанням у дослідженнях. Одна молекула може виконувати кілька сигнальних ролей, однак це не підстава змішувати всі категорії.
Синтез: ген TAC1, попередники та місця утворення
У людини субстанція P утворюється з більшого білкового попередника, продукти якого кодує ген TAC1. Різні варіанти обробки РНК і протеолітичного дозрівання попередника дають споріднені пептиди, зокрема субстанцію P та нейрокінін A. Після синтезу пептиди накопичуються в секреторних везикулах і можуть вивільнятися у відповідь на нейрональну активність. Важлива біохімічна деталь: назва «субстанція P» описує кінцевий пептид, а «TAC1» — генетичне джерело низки пептидних продуктів. Це розрізнення містять реєстр TAC1 Національного центру біотехнологічної інформації США та огляд Steinhoff та співавторів.
Одне з добре досліджених місць продукції — первинні чутливі нейрони, тіла яких розташовані в спинномозкових та трійчастих гангліях. Частина таких нейронів реагує на потенційно ушкоджувальні температурні, механічні або хімічні стимули. Їхні центральні закінчення контактують із клітинами задніх рогів спинного мозку, а периферичні — з тканинами шкіри, внутрішніх органів та іншими структурами. SP також виявляють у нейронних контурах стовбура мозку, базальних гангліїв і лімбічної системи. Це анатомічне розташування допомагає зрозуміти одночасну участь молекули в соматосенсорних, вегетативних і стресових процесах. Steinhoff та співавтори (2014).
Субстанція P присутня і в периферичних тканинах, де її джерелом можуть бути нервові закінчення та, залежно від тканини й умов, деякі інші клітини. Рівень експресії TAC1, доступність рецепторів і швидкість руйнування пептиду змінюють локальну силу сигналу. Тому вислів «субстанція P підвищена в організмі» майже завжди потребує уточнення, у якій тканині, яким методом і в який час це виміряно. Garcia-Recio та Gascón (2015) описали різноманітність периферичних ефектів системи SP–NK1R.
Рецептори NK1, NK2, NK3 і внутрішньоклітинна сигналізація
Основною мішенню субстанції P є NK1R, білковий рецептор, який у людини кодується геном TACR1. NK1R належить до рецепторів, спряжених із G-білками. Родинні тахікініни можуть взаємодіяти також з іншими нейрокініновими рецепторами: NK2R найчастіше пов'язують із нейрокініном A, а NK3R — з нейрокініном B. Відносна спорідненість пептидів до цих мішеней залежить від умов і досліджуваної системи. Основну класифікацію підтверджують NCBI Gene TACR1 та Steinhoff та співавтори (2014).
Коли SP зв'язується з NK1R, рецептор змінює активність внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. Один з основних механізмів охоплює фосфоліпазу C, утворення інозитолтрифосфату та діацилгліцеролу, зміну внутрішньоклітинної концентрації кальцію й активацію протеїнкінази C. У різних клітинах до відповіді також залучаються інші G-білкові механізми, MAP-кінази, вторинні посередники та регуляція іонних каналів. Сукупний результат визначається клітинним контекстом, тому один рецептор може посилювати або, за окремих умов, обмежувати збудливість. Steinhoff та співавтори (2014) і Chang, Jiang та Chen (2019).
Після активації NK1R здатний фосфорилюватися, зв'язувати β-арестини та переміщуватися всередину клітини. Рецепторна інтерналізація, повторне повернення до мембрани і сигнали з ендосом впливають на тривалість дії пептиду. Дослідження описують також варіанти рецептора з різною довжиною внутрішньоклітинної частини, які відрізняються регуляцією. Це один із прикладів того, чому вимірювання концентрації ліганду без оцінювання рецепторного стану дає обмежену інформацію про функціонування системи. Огляд Physiol Reviews.
Окремої уваги заслуговують рецептори в імунних клітинах і шкірі. Для певних реакцій опасистих клітин описано залучення рецептора MRGPRX2, а не лише класичного NK1R. Частина робіт розглядає взаємодію SP і MRGPRX2 у контексті свербежу, судинної відповіді та місцевого запалення. Такі ефекти важливі для повної картини нейроімунної сигналізації, але не означають, що всі клінічні прояви свербежу спричиняє саме SP. Сучасний огляд рецептора MRGPRX2 у шкірних захворюваннях описує його механістичну роль.
Вивільнення, просторова дія й розщеплення пептиду
Субстанція P належить до пептидів, які часто зберігаються в щільносерцевинних секреторних везикулах. Їхнє вивільнення залежить від клітинної активності й може відрізнятися від швидкої передачі сигналу глутаматом через звичайні синаптичні везикули. Інтенсивність, частота та повторюваність стимулів здатні змінювати кількість вивільненого пептиду й простір його поширення. Відтак SP може регулювати активність групи клітин, а не тільки одного безпосереднього синаптичного партнера. Mantyh (2002) розглядає особливості вивільнення та рецепторної активації, а Steinhoff та співавтори (2014) — її тканинну поширеність.
Дія сигнальної молекули завершується шляхом ферментативного розщеплення, зміни доступності рецепторів і транспорту в тканинах. Серед ферментів, що здатні розщеплювати субстанцію P, досліджено неприлізин — нейтральну ендопептидазу 24.11 — та ангіотензинперетворювальний фермент. Їхня відносна роль залежить від місця вивільнення й експериментальної моделі. Hall, Miley та Stewart (1989) показали значення ферментативної обробки для активності пептиду, а Littlewood, Iversen і Turner (1988) узагальнили дослідження нейропептидаз.
Продукти розщеплення SP варто розглядати окремо від вихідної молекули. Певні фрагменти можуть зберігати власну біологічну активність і відрізнятися рецепторними мішенями. Дослідження метаболітів нейропептидів активно розвиваються, особливо в нейроімунології та дерматології; багато конкретних висновків залишаються модельними. Отже, аналіз «загального SP» без уточнення того, що саме розпізнає лабораторний метод, іноді змішує різні хімічні форми. Важливість пептидного розщеплення підтверджують Hall та співавтори і Steinhoff та співавтори.
Як субстанція P бере участь у передачі болю
Ноцицепція і суб'єктивний досвід болю
Ноцицепція — це нейронне кодування потенційно шкідливих стимулів. Біль — суб'єктивний сенсорний та емоційний досвід, що виникає завдяки взаємодії багатьох систем. Між ними існує складний зв'язок: ноцицептивна активність може сприяти болю, однак інтенсивність переживання змінюють увага, попередній досвід, очікування, контекст загрози, емоційний стан і низхідні механізми модуляції. Це відповідає сучасному визначенню болю Міжнародною асоціацією з вивчення болю.
Частина первинних чутливих волокон вивільняє SP у задніх рогах спинного мозку, де пептид впливає на нейрони другого порядку та місцеві регуляторні клітини. Поряд з ним працюють глутамат, CGRP, інші нейропептиди й численні гальмівні та збуджувальні механізми. Активація NK1R може посилювати тривалішу збудливість певних нейронів, зокрема в умовах сильного або повторюваного подразнення. Це робить систему SP–NK1R важливою для розуміння центральної сенситизації в експериментальних моделях. Chang та співавтори (2019) і Steinhoff та співавтори (2014).
Первинна сенсорна інформація піднімається через спинномозкові й стовбурові ланцюги до таламічних, коркових та інших мереж. На всіх цих рівнях на передачу сигналу впливають попередні події, гальмівні інтернейрони та низхідні регуляторні шляхи. Тому конкретна молекула, навіть дуже важлива у спинному мозку, не є окремим «центром болю». Клінічне пояснення самого явища має власну міждисциплінарну рамку; субстанція P є молекулярним вузлом у цій рамці. IASP та огляд тахікінінів.
Сенситизація, гіпералгезія й алодинія
Сенситизацією називають посилення відповіді ноцицептивної системи на стимуляцію або залучення її до відповіді на стимули, які раніше спричиняли менший відгук. У дослідженнях SP пов'язують із змінами збудливості, нейронно-гліальними взаємодіями і процесами, які можуть сприяти підвищеній больовій чутливості. Гіпералгезія означає підсилену больову відповідь на зазвичай болісний стимул, а алодинія — біль у відповідь на стимул, який за нормальних умов болю не викликає. Конкретний внесок SP у ці прояви залежить від типу болю та тканини. Chang та співавтори (2019) розглядають відповідні іонні канали й моделі.
Однак дію субстанції P не можна описати лише словом «підсилює». В експериментальних роботах є і антиноцицептивні ефекти, коли NK1-залежні сигнальні шляхи за певних умов зменшують активність периферичних сенсорних нейронів. Механізми залучають регуляцію калієвих і кальцієвих каналів та клітинно-специфічні сигнальні каскади. Саме поєднання можливих протилежно спрямованих ефектів демонструє, наскільки ризиковано робити клінічний висновок лише з назви ліганду або рецептора. Chang, Jiang та Chen (2019).
Гострий, запальний, нейропатичний і хронічний біль
Гострий біль, запальний біль і нейропатичний біль охоплюють різні механізми. Ушкодження тканини може запускати місцеві медіатори запалення, тоді як нейропатичний біль пов'язаний з ураженням або захворюванням соматосенсорної системи. Хронічний біль визначається тривалістю й клінічним контекстом, а не єдиним молекулярним шляхом. SP бере участь у частині цих процесів, однак її активність не визначає автоматично походження, інтенсивність або лікування болю. Загальну класифікацію механізмів потрібно поєднувати з термінологією IASP та нейрохімічним оглядом.
Особливо показовим виявився розвиток антагоністів NK1 як знеболювальних препаратів. У багатьох тваринних моделях блокування рецептора зменшувало окремі поведінкові реакції на запалення або ушкодження нерва. Проте клінічні дослідження різних больових станів не відтворили очікуваного сильного аналгетичного ефекту. Серед імовірних пояснень — багатокомпонентність людського болю, видова специфіка механізмів, взаємодія різних систем та обмеженість окремих моделей. Hill (2000), Steinhoff та співавтори (2014).
Практичне значення цієї історії полягає в межі трансляції: встановлений механізм у клітині або тварині ще не визначає лікувальну ефективність у людини. Так само сильна асоціація між рівнем нейропептиду й певним симптомом у невеликій вибірці не доводить причинного впливу саме цього нейропептиду. Для клінічної рекомендації потрібні відтворені контрольовані дослідження, безпечність та перевага за значущими для пацієнтів наслідками.
Нейрогенне запалення і взаємодія з імунною системою
Нейрогенним запаленням називають компоненти місцевої запальної відповіді, які виникають за участю сенсорних нервових закінчень та вивільнених ними медіаторів. Субстанція P може сприяти змінам судинної проникності, реакціям клітин імунної системи, взаємодії нервів з епітелієм та іншими тканинами. Проте ефекти різняться між органами й залежать від наявності відповідних рецепторів. Steinhoff та співавтори (2014) наводять дані щодо шкіри, кишківника, дихальних та інших систем; Garcia-Recio і Gascón (2015) детально описують NK1-залежну регуляцію.
У шкірі взаємодія нервових волокон, опасистих клітин та інших імунних компонентів може пов'язувати біль, свербіж і місцеве запалення. Деякі ефекти субстанції P проходять через NK1R, тоді як частину активності опасистих клітин пов'язують з MRGPRX2. Підвищена активність певного рецепторного шляху в лабораторній моделі ще не встановлює його головну роль у конкретному дерматологічному захворюванні людини. Актуальна робота про MRGPRX2 у свербежі та хворобах шкіри підкреслює множинність таких механізмів.
Ця фізіологія пояснює, чому дослідники вивчають SP у хронічному свербежі, нейроімунних реакціях і захворюваннях внутрішніх органів. Водночас клінічні ефекти втручань у ці шляхи не завжди відповідають результатам на клітинах. Ширші питання запалення, способів лікування та станів імунної системи належать до окремих медичних і міждисциплінарних оглядів. Огляд Physiological Reviews та Liu, Buttaci і Sokol (2024).
Субстанція P і стрес: що відбувається в мозку
У відповідь на загрозу організм координує увагу, поведінку, вегетативні реакції, ендокринну регуляцію та обробку сенсорної інформації. Система SP–NK1R присутня в деяких структурах мозку, що беруть участь у цих процесах, зокрема в лімбічних мережах. У тваринних експериментах стресори змінювали вивільнення SP і рецепторну активність у мигдалеподібному тілі та інших ділянках. Ebner і Singewald (2006) описали залежність таких змін від типу й інтенсивності стресового стимулу.
Ключова відмінність полягає між фізіологічною реакцією на стрес і клінічним психічним розладом. Зміни нейропептидної сигналізації в лабораторній моделі стресу допомагають пояснювати можливі механізми адаптації, але не визначають, чи має людина тривожний розлад, депресію або наслідки травматичного досвіду. Залучені мережі працюють разом із глутаматними, ГАМК-ергічними, моноамінергічними, гормональними й імунними системами. Schank і Heilig (2017) та Ebner і Singewald (2006).
Система SP–NK1R взаємодіє з мережею стресової регуляції, до якої належить кортиколіберин та гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь. Її гормональна ланка координує зокрема секрецію кортизолу. Наявність цих зв'язків означає багаторівневу регуляцію, а не просту формулу «більше субстанції P — більше кортизолу — більше тривоги». Механізм гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі розглядається окремо, а роль SP в експериментальних поведінкових реакціях — в огляді Schank і Heilig.
Тривога, страх та афективна поведінка
У частині досліджень на гризунах введення SP у визначені мозкові ділянки підсилювало поведінкові ознаки настороженості або уникання, а блокування NK1R змінювало реакції на стресор. Результат залежав від дози, локалізації втручання, виду, умов завдання та стану тварини. Поведінковий показник у гризуна — це модель окремого компонента тривожної реакції, а не пряме вимірювання людського суб'єктивного переживання. Ebner і Singewald (2006) та McLean (2005).
Наукове значення цих даних полягає у виявленні можливого молекулярного механізму зв'язку між відчуттям загрози, тілесною реакцією та навчанням уникання. Стрес може підвищувати чутливість до болю в окремих обставинах, а за інших умов — спричиняти тимчасове зменшення больової реакції. Зміни SP потенційно входять до цієї мережі, але її результат формують розподілені нервові контури та інші медіатори. Огляд Schank і Heilig (2017) і Chang та співавтори (2019).
Депресивні симптоми та антагоністи NK1
Інтерес до SP у психіатрії посилився, коли було показано, що антагоністи NK1R змінюють поведінкові реакції в доклінічних моделях. Кілька ранніх випробувань у людей дали позитивні сигнали, але наступна програма розвитку препаратів, зокрема дослідження апрепітанту, не забезпечила послідовного клінічного успіху як антидепресантного лікування. Частина дослідників припускає, що на результати вплинули дози, зайнятість рецепторів та фармакокінетика. Rupniak і Kramer (2017) аргументують цю гіпотезу, тоді як Schank і Heilig (2017) відзначають незавершеність клінічної розробки.
Отже, література містить позитивні, негативні та суперечливі клінічні результати; точка дискусії стосується не лише біологічної правдоподібності, а й відтворюваного лікувального ефекту. Субстанцію P не використовують як окремий діагностичний маркер депресії або тривожних розладів, а блокатори NK1 не належать до усталеного стандарту їхнього лікування. Зміст відповідних досліджень слід оцінювати на рівні конкретних рандомізованих випробувань, а не на підставі одного сигнального каскаду. Rupniak і Kramer (2017), McLean (2005).
Пам'ять про стрес, уникання і залежна поведінка
Дослідницька програма SP охоплює також реакції на стресові сигнали, пошук психоактивних речовин і ризик відновлення споживання в експериментальних моделях залежності. У тварин деякі втручання в NK1R змінювали стрес-індуковану поведінку, а невеликі людські дослідження давали окремі сигнали щодо потягу. Проте ці результати не становлять підстави вважати NK1-блокаду перевіреним методом лікування залежності чи травматичного стресу. Schank і Heilig (2017) розбирають доклінічні й людські дані та причини подальших досліджень.
Вегетативні функції, травлення та блювотний рефлекс
Субстанція P бере участь у нейронних шляхах, що регулюють діяльність кишківника, гладких м'язів, секреторних і судинних клітин. Молекула є частиною складної сигналізації між нервовою системою, внутрішніми органами та тканинним імунітетом. Ефект у певному органі залежить від рецепторного профілю і поєднання з іншими нейропептидами. Системні огляди фізіології тахікінінів описують такі дії без зведення їх до одного механізму. Steinhoff та співавтори (2014).
Особливо добре підтверджено роль NK1R у рефлекторних шляхах нудоти та блювання. Сигнали від блукаючого нерва, зони area postrema та ядер стовбура мозку можуть активувати структури, пов'язані з блювотним рефлексом. Саме тут розробка антагоністів NK1R дала переконливий клінічний результат. Національний інститут раку США описує доказові схеми профілактики нудоти та блювання під час протипухлинного лікування, які за показаннями включають блокатори NK1.
Для цього застосовують, зокрема, апрепітант та споріднені препарати в комбінаціях, визначених конкретним протоколом лікування. Позитивний результат у профілактиці хіміотерапевтично індукованого блювання не дає підстав переносити ефективність на знеболення, лікування тривоги чи депресії. Це різні клінічні кінцеві точки й різні мережеві функції того самого рецептора. Див. NCI: протиблювотна терапія та Hill: клінічний біль.
Чим субстанція P відрізняється від CGRP, глутамату та ендорфінів
CGRP — кальцитонін-ген-споріднений пептид — інший нейропептид, який часто вивільняється в сенсорних шляхах і бере участь у судинних та больових процесах. CGRP і SP можуть співіснувати в деяких нейронах, але зв'язуються з різними рецепторними комплексами, а їхнє клінічне значення не збігається. Особливості антимігренозної терапії, спрямованої на CGRP, не можна переносити на NK1R або робити з них висновок щодо ефективності блокування SP. Steinhoff та співавтори (2014) розрізняють ці сигнальні системи.
Глутамат має ключове значення для швидкої синаптичної передачі, а субстанція P зазвичай розглядається в контексті пептидної модуляції триваліших відповідей. Ендорфіни й інші ендогенні опіоїди працюють через опіоїдні рецептори, їхні ефекти залежать від окремої рецепторної системи. Психофізіологічний результат виникає на перетині цих шляхів, які можуть підсилювати, обмежувати або змінювати активність один одного. Детальніше про глутамат, ендорфіни, синаптичну передачу.
Що саме встановлено в дослідженнях людей
Експресія та рецепторна фізіологія
Наявність субстанції P та NK1R у людських тканинах, а також молекулярна взаємодія ліганду з рецептором є добре встановленими. Генетичні та клітинні дані підтверджують існування системи TAC1–SP–TACR1; фармакологічні дослідження підтверджують, що її можна блокувати препаратами. Ці факти належать до молекулярного і фізіологічного рівнів доказу. Вони не рівнозначні доведенню провідної причини конкретного суб'єктивного болю в окремої людини. Джерела: NCBI TAC1, NCBI TACR1, Steinhoff та співавтори.
Вимірювання в рідинах організму
У наукових роботах SP визначали в плазмі, слині, спинномозковій рідині та окремих тканинних зразках. Проте біологічне значення показника залежить від відділу організму, часу взяття зразка, методу аналізу, умов обробки й того, які молекулярні форми розпізнає тест. Периферична концентрація не дорівнює безпосередньому вимірюванню дії рецепторів у спинному мозку або мигдалеподібному тілі. Тому лабораторний результат потрібно інтерпретувати в межах конкретного дослідницького протоколу, а не як персональний «рівень стресу». Kallman, Ghafouri та Bäckryd (2018).
У невеликому дослідженні Kallman та співавторів порівнювали концентрації субстанції P і β-ендорфіну в слині 14 людей із хронічним нейропатичним болем і 18 здорових учасників. Автори не виявили статистично значущої різниці між групами для цих показників і не встановили кореляції концентрацій у слині та плазмі. Малий розмір вибірки не дозволяє остаточно виключити всі можливі біомаркерні застосування, проте дослідження безпосередньо демонструє ризик припущення, що доступний периферичний зразок відображає центральну активність SP. Оригінальна стаття Kallman та співавторів (2018).
У клінічній практиці немає універсального аналізу крові чи слини на SP, який достовірно визначав би рівень болю, індивідуальну стресостійкість або наявність депресивного розладу. Повідомлення про групові асоціації в окремих дослідженнях потрібно відокремлювати від перевіреного діагностичного тесту. Для останнього необхідні стандартизовані методи, незалежне відтворення, клінічно значуща точність і доказ користі для медичних рішень. Kallman та співавтори (2018), огляд Steinhoff та співавторів (2014).
Випробування препаратів: різні наслідки для різних станів
На рівні клінічних втручань наявний виразний контраст. Для профілактики нудоти й блювання на тлі певних схем хіміотерапії препарати, що блокують NK1, мають підтверджену ефективність і застосовуються за затвердженими протоколами. Для аналгезії спостерігалися суттєві невдачі трансляції тваринних моделей, а психіатричні дослідження дали змішані результати без усталеного практичного стандарту. Кожен із цих висновків стосується власної кінцевої точки, а не загальної «корисності» чи «шкідливості» субстанції P. NCI, Hill (2000), Rupniak і Kramer (2017).
Субстанція P як біомаркер: наукові та клінічні обмеження
Біомаркер — це вимірювана характеристика, що може відображати біологічний процес, патологічний стан або реакцію на втручання. Щоб SP став клінічно корисним біомаркером певного стану, слід довести, що її вимірювання надійне, відтворюване, відрізняє потрібні клінічні групи і змінює рішення на користь пацієнта. Наявність фізіологічної ролі нейропептиду є підставою дослідити потенційний маркер, але сама собою не встановлює його діагностичних характеристик. Kallman та співавтори (2018) показують ці методологічні труднощі на прикладі хронічного болю.
Інтернет-формули «висока субстанція P означає сильний стрес», «низька субстанція P означає відсутність болю» та «аналіз на SP виявить справжню причину тривоги» змішують локальну біохімію, периферичні вимірювання й клінічні висновки. Для стресових розладів, тривоги чи хронічного больового синдрому потрібна оцінка симптомів, функціонування, перебігу та інших медичних причин відповідно до клінічної ситуації. Вимірювання SP саме по собі не замінює цієї оцінки. Огляд клінічних і доклінічних даних Schank і Heilig (2017).
Лікування та препарати: що показали випробування
Антагоніст NK1R — це лікарський засіб, який перешкоджає активації рецептора субстанцією P. Найвідомішими представниками цього класу є апрепітант, фосапрепітант та інші протиблювотні препарати. Їх призначають у визначених ситуаціях, переважно разом з іншими протиблювотними засобами, а вибір схеми залежить від виду протипухлинної терапії, супутніх препаратів та клінічних протоколів. Це описано в клінічному огляді Національного інституту раку США.
Апрепітант не варто розглядати як доступний спосіб самостійно блокувати «гормон стресу» чи лікувати біль, тривогу, депресію або свербіж без відповідних клінічних показань. Інші фармакологічні властивості, взаємодії та протипоказання оцінює медичний фахівець. Усталене застосування при нудоті не переноситься автоматично на будь-який стан, де в експериментальних роботах задіяний NK1R. NCI і Schank і Heilig (2017).
Жодна дієтична добавка, харчовий продукт, дихальна техніка або форма фізичної активності не отримує статусу доказового способу «нормалізувати SP» лише тому, що впливає на стрес, запалення чи іонні канали в лабораторних умовах. Висновки щодо користі для людини спираються на дослідження конкретного втручання, доз, груп пацієнтів, реальних наслідків і ризиків. Для хронічного болю психологічні та поведінкові підходи оцінюють за впливом на життя й функціонування, що розглянуто в матеріалі «Психологічна допомога при хронічному болю».
Як читати докази про субстанцію P
Молекулярний рівень
На цьому рівні вивчають структуру SP, експресію TAC1, спорідненість із NK1R, внутрішньоклітинні каскади та ферментативне розщеплення. Це найсильніша частина доказової бази щодо існування і базової функції системи. Вона пояснює, як нейропептид може впливати на клітину, але не вимірює повноту суб'єктивного переживання болю чи тривоги. NCBI, Steinhoff та співавтори.
Дослідження на тваринах
Ці моделі допомагають перевіряти причинні механізми шляхом зміни експресії генів, введення пептиду, блокування рецепторів і вимірювання нервової активності чи поведінки. Вони особливо цінні для дослідження болю та стресових реакцій у контрольованих умовах. Водночас поведінкова реакція тварини є операціоналізованим показником, а не прямим еквівалентом людської оцінки болю, страху або депресії. Ebner і Singewald, Chang та співавтори.
Дослідження асоціацій у людей
Зіставлення рівнів SP з болем, запаленням або психологічними симптомами може вказувати на перспективні зв'язки. Однак на результат одночасно впливають інші медіатори, супутні захворювання, ліки, спосіб вимірювання та індивідуальні чинники. Спостережна кореляція не встановлює, чи SP спричиняє симптом, чи змінюється у відповідь на нього, чи обидва процеси пов'язані з третьою причиною. Показовим прикладом труднощів вимірювання є дослідження Kallman та співавторів.
Рандомізовані клінічні дослідження
Випробування препаратів перевіряють, чи перетворюється вплив на молекулярну мішень у користь для пацієнтів. Для антагоністів NK1 результати виявилися різними залежно від показання: доведена протиблювотна дія, слабка трансляція аналгезії та змішана історія психіатричних досліджень. Це і є причина, чому клінічні рекомендації мають ґрунтуватися на показанні та результатах досліджень, а не на одному механістичному поясненні. NCI, Hill, Rupniak і Kramer.
Поширені твердження про субстанцію P та їхня перевірка
«Субстанція P — гормон болю». Таке формулювання надмірно звужує її біохімічний статус і перебільшує причинну роль. SP є тахікініновим нейропептидом та нейромодулятором з багатьма функціями; переживання болю формується на рівні розподілених нервових мереж. Steinhoff та співавтори та IASP.
«Якщо заблокувати NK1, біль зникне». Доклінічна ефективність не забезпечила переконливої клінічної аналгезії в багатьох випробуваннях. Одночасно блокування NK1 має встановлену користь у конкретних протиблювотних схемах. Hill та NCI.
«Субстанція P спричиняє депресію». Література підтримує залучення SP–NK1R до окремих стресових і афективних механізмів. Вона не встановлює єдиної молекулярної причини депресії. Випробування антагоністів NK1 дали неоднорідні результати. Schank і Heilig, Rupniak і Kramer.
«Аналіз слини на SP показує, наскільки сильний біль». У невеликому контрольованому дослідженні не виявлено різниці між групою нейропатичного болю і здоровими учасниками, а показники слини й плазми не корелювали. Це приклад обмеженої валідності периферичного вимірювання як замінника центральної сигналізації. Kallman та співавтори.
«SP відповідає тільки за нервові сигнали». Пептид залучений і до нейроімунних, судинних, вісцеральних та інших фізіологічних процесів. Різноманітність ефектів визначає локальна тканинна біологія, а не один універсальний сценарій. Steinhoff та співавтори, Garcia-Recio і Gascón.
Практичне значення для читача
Знання про SP допомагає зрозуміти, як нервова система може поєднувати сенсорні сигнали, запальні процеси та реакції на загрозу. Водночас для оцінювання постійного болю важливі локалізація, тривалість, функціональні наслідки, неврологічні та інші симптоми, захворювання й чинники контексту. Розмова про окремий нейропептид може поглиблювати пояснення, але не замінює клінічного обстеження. Психологічна складова хронічного болю детальніше розглянута в статтях про психологічну допомогу та катастрофізацію болю.
Коли біль супроводжується слабкістю кінцівок, порушенням чутливості, новими неврологічними проявами або іншими незвичними та прогресуючими симптомами, потрібна своєчасна медична оцінка за характером проявів. Самостійні спроби призначати препарати для блокування NK1 чи інтерпретувати комерційні тести SP відволікають від встановлення клінічних причин і вибору адекватної допомоги.
Стрес і біль можуть взаємно впливати один на одного через увагу, сон, рухову активність, емоційне навчання, вегетативні реакції та численні біохімічні шляхи. Підтримка сну, послідовна фізична реабілітація, психологічні втручання й медичне лікування обираються відповідно до ситуації та доказів для конкретного стану. Їхню користь не слід пояснювати твердженням, що вони «виводять субстанцію P». Детальніше про системну адаптацію — «Гомеостаз і алостаз».
Часті запитання
Субстанція P — це нейромедіатор чи гормон?
За хімічною природою це нейропептид-тахікінін. У нервовій системі він бере участь у передаванні сигналів і нейромодуляції. Його дія в периферичних тканинах може виходити за межі безпосереднього синапсу. Найточніше визначення для цієї статті — нейропептид та сигнальна молекула системи SP–NK1R. Steinhoff та співавтори.
Чи виробляє мозок субстанцію P самостійно?
Так. Нейрони людини синтезують пептид із попередника, пов'язаного з геном TAC1; SP також виявляють у периферичній нервовій системі та інших тканинах. Місце утворення важливе для інтерпретації ефекту. NCBI TAC1.
Чому субстанція P пов'язана з болем?
Вона вивільняється в частині чутливих шляхів і може регулювати роботу нейронів спинного мозку, тканинне запалення та сенситизацію. Оскільки різні шляхи працюють одночасно, сам по собі її рівень не визначає суб'єктивну інтенсивність болю. Chang та співавтори.
Чи зростає субстанція P під час стресу?
У певних дослідженнях на тваринах стресори підвищували її локальне вивільнення в окремих мозкових структурах. Перенесення цього спостереження на конкретний рівень SP у крові або слині людини потребує спеціальних досліджень. Ebner і Singewald.
Чи можна аналізом на субстанцію P виявити депресію?
Вимірювання SP не є валідованим самостійним діагностичним тестом депресії. Діагностика спирається на клінічну оцінку симптомів, тривалості, функціонування та можливих інших причин. Дослідження рецепторних механізмів ще не забезпечили такого лабораторного тесту. Schank і Heilig.
Чи доведено, що блокатори NK1 знеболюють?
Хоча тваринні дослідження підтримували цей механізм, клінічні випробування при різних больових станах не підтвердили очікуваної переконливої аналгезії. Для окремих протиблювотних показань антагоністи NK1 є дієвими. Hill і NCI.
Який зв'язок між субстанцією P і свербежем?
Субстанція P може впливати на нервові закінчення, опасисті клітини та інші компоненти шкіри. Для частини реакцій описано рецептори NK1R та MRGPRX2, але свербіж має багато можливих причин і сигнальних шляхів. Огляд MRGPRX2.
Чим субстанція P відрізняється від ендорфінів?
Обидві належать до пептидних сигнальних речовин. Субстанція P переважно взаємодіє з NK1R; ендорфіни належать до ендогенної опіоїдної системи й діють через опіоїдні рецептори. Їхні фізіологічні дії можуть зустрічатися в тих самих больових мережах, але рецепторні шляхи різні. Див. «Ендорфіни».
Чи існує «дефіцит субстанції P» як психіатричний діагноз?
Клінічна діагностика психічних розладів не містить самостійного діагнозу «дефіцит субстанції P». Втома, поганий настрій, тривога або зміна больової чутливості не дають можливості визначити кількість цього пептиду в мозку. Schank і Heilig.
Чи можна харчуванням або добавками знизити субстанцію P?
Висновки про ефективне лікування больових чи психічних станів не роблять лише з впливу на SP в клітинах або тваринах. Для конкретного продукту потрібні якісні людські випробування з клінічно важливими результатами, оцінкою доз і безпечності. Hill.
Висновок
Субстанція P є важливою нейропептидною молекулою, що поєднує чутливі нервові шляхи, тканинне запалення, вегетативну регуляцію та окремі стресові контури мозку. Найкраще встановлені її будова, синтез із попередників TAC1, взаємодія з NK1R, рецепторна фізіологія та роль у певних нейронних і тканинних механізмах. Водночас людський біль, тривога й афективні стани виникають у багатокомпонентних системах, тож їх не визначає одна молекула. Клінічна історія NK1-антагоністів показує вирішальну важливість перевірки механістичних гіпотез у дослідженнях на людях. Steinhoff та співавтори, Schank і Heilig та NCI.
Пов’язані статті
Джерела
Chang, C.-T., Jiang, B.-Y., & Chen, C.-C. (2019). Ion Channels Involved in Substance P-Mediated Nociception and Antinociception. International Journal of Molecular Sciences, 20(7), 1596. https://doi.org/10.3390/ijms20071596
Ebner, K., & Singewald, N. (2006). The role of substance P in stress and anxiety responses. Amino Acids, 31, 251–272. https://doi.org/10.1007/s00726-006-0335-9
Garcia-Recio, S., & Gascón, P. (2015). Biological and Pharmacological Aspects of the NK1-Receptor. BioMed Research International, 2015, 495704. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4573218/
Hall, M. E., Miley, F., & Stewart, J. M. (1989). The role of enzymatic processing in the biological actions of substance P. Peptides, 10, 895–901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2479934/
Hill, R. (2000). NK1 (substance P) receptor antagonists—why are they not analgesic in humans? Trends in Pharmacological Sciences, 21, 244–246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10871891/
International Association for the Study of Pain. (2020). IASP Announces Revised Definition of Pain; IASP terminology. https://www.iasp-pain.org/resources/terminology/#pain
Kallman, T. F., Ghafouri, B., & Bäckryd, E. (2018). Salivary beta-endorphin and substance P are not biomarkers of neuropathic chronic pain propensity. Heliyon, 4(8), e00718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30116793/
Littlewood, G. M., Iversen, L. L., & Turner, A. J. (1988). Neuropeptides and their peptidases: Functional considerations. Neurochemistry International, 12, 383–389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20501242/
Liu, R., Buttaci, D. R., & Sokol, C. L. (2024). Neurogenic inflammation and itch in barrier tissues. Seminars in Immunology. https://doi.org/10.1016/j.smim.2024.101928
Mantyh, P. W. (2002). Neurobiology of substance P and the NK1 receptor. Journal of Clinical Psychiatry, 63(Suppl 11), 6–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562137/
McLean, S. (2005). Do Substance P and the NK1 Receptor have a Role in Depression and Anxiety? Current Pharmaceutical Design, 11. https://doi.org/10.2174/1381612053764779
National Cancer Institute. (2025). Nausea and Vomiting Related to Cancer Treatment (PDQ®)—Health Professional Version. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/nausea/nausea-hp-pdq
National Center for Biotechnology Information. (n.d.). TAC1 tachykinin precursor 1 [Homo sapiens]. NCBI Gene. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6863
National Center for Biotechnology Information. (n.d.). TACR1 tachykinin receptor 1 [Homo sapiens]. NCBI Gene. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6869
Rupniak, N. M. J., & Kramer, M. S. (2017). NK1 receptor antagonists for depression: Why a validated concept was abandoned. Journal of Affective Disorders, 223, 121–125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753469/
Schank, J. R., & Heilig, M. (2017). Substance P and the Neurokinin-1 Receptor: The New CRF. International Review of Neurobiology, 136, 151–175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29056150/
Steinhoff, M. S., von Mentzer, B., Geppetti, P., Pothoulakis, C., & Bunnett, N. W. (2014). Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiological Reviews, 94, 265–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24382888/